“防治病毒性肝炎 除了疫苗还有这些生物技术”

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今年7月28日是第十个世界肝炎日。 肝炎由多种综合致病因素导致患者肝脏细胞不同程度受损，从而引起患者肝功能异常，常见原因为肝炎病毒(甲型、乙型、丙型、丁型和戊型)等，也可由脂肪肝、药物性肝炎等非感染因素引起

2019年，世界卫生组织调查显示，乙型和丙型病毒性肝炎每年死亡140万人的肝炎病毒感染者人数比HIV感染者高9倍，是仅次于结核病的第二大致命传染病。

目前许多病毒性肝炎都有比较有效的疫苗，但目前患者数量仍然很庞大。 值得期待的是，近年来一些生物技术层出不穷，参加了人类与病毒性肝炎的攻防战，为肝炎的防治提供了越来越多的可能性。 这些生物技术研发进展如何？ 各展所长怎么说？ 科学技术日报记者采访了相关专家。

向细胞疗法方向清除病毒的“巡航导弹”

尽管新的抗病毒药物层出不穷，但迄今为止还没有能够完全清除乙肝病毒的比较有效的手段。 第一个原因是现有药物不能清除肝脏内乙肝病毒的共价键环状DNA(ccdna )，停药后容易复发。 细胞免疫疗法很快进入了科研人员的视野。

细胞免疫疗法一般是指用生物技术和生物制剂对从患者身上提取的免疫细胞进行体外培养，扩增后放回患者体内，达到刺激和增强机体自身免疫功能，控制和消除肝细胞中病毒的效果。

记者了解到，浙江大学医学院附属第一医院(以下简称浙大一院)检验科主任陈瑜教授团队从机体抗乙肝病毒特异性免疫应答的角度为切入点，建立了我国最早的乙肝病毒特异性t细胞免疫应答研究技术平台，经过20年的攻关研究，发现了乙型 ifn-γ是唯一能清除肝内乙肝病毒cccdna的细胞因子。

陈瑜说，项目成果开辟了通过调控激活乙肝病毒特异性t细胞实现病毒清除和乙肝根治的新途径，为相关新型靶向免疫治疗技术的研发提供了理论依据，也为治愈乙肝带来了新的希望。 目前，该研究成果已经指导乙肝新型治疗性疫苗的研制并写入国际指南。

在国外，去年7月，杜克-新加坡国立大学安东尼奥·贝特莱蒂教授及其团队世界上首次采用mrna (信使核糖核酸)传递方法，利用分子生物学技术修饰患者的t细胞，tcr ) t细胞受体)基因修饰的t细胞在患者体内

公开资料显示，贝尔特雷蒂与广州和上海的医院合作研究肝移植后乙肝复发的治疗，并尝试为这些患者开发细胞免疫疗法。

贝尔特雷蒂说，制造这种乙肝病毒特异性t细胞的过程很复杂，需要给患者找到一种少量注射即可重建免疫系统的简单方法。 该疗法在动物模型上已说明比较有效，实际应用于临床还有一段路。

症状系统生物学使中医药治疗肝炎更加标准化

近年来，流传下来的中医药防治肝炎受到广泛关注，证候系统生物学是综合运用中医证候学和现代系统生物学理论与做法的新交叉学科。

与实验生物学只关注单一基因和蛋白质不同，系统生物学必须研究所有基因、蛋白质等成分之间的相互关系。 但浙江中医药大学生命科学学院党总支书记兼副院长、国家中医药管理局“脂肪代谢研究三级试验室”负责人窦晓兵表示，对证候缺乏全面、系统、深入的研究，严重阻碍了中医药疗效的进一步提高。

“系统生物学研究必须综合运用临床循证医学、实验室系统生物学和计算机的技术和做法。 ”窦晓兵首先建立了中医药诊治慢性乙型肝炎的循证医疗平台，在该平台上获得了治疗慢性乙型肝炎第一证候(肝郁脾虚、湿热中阻、瘀血阻络、脾肾阳虚、肝肾阴虚等)的最佳证据，为临床中医

窦副部长表示，在循证医务工作平台建立后，将建立系统生物学研究工作平台，在该平台上对上述标本进行基因组、蛋白质组、代谢组学等实验研究……只有这样循环往复， 他说，可以形成慢性乙型肝炎综合征系统的生物学临床-科研一体化从事平台，提高中医药防治慢性乙型肝炎机制的研究能力和水平。

基于系统生物学的肝炎防治中，主要研究慢性乙肝的中医证候与乙肝病毒基因突变、人类白细胞基因表达谱、重要蛋白质与代谢互联网的相关性。 相关研究结果表明乙肝病毒不同部位的基因变异率与中医证候密切相关。

“现有的系统生物学临床研究表明，采用对照对症药物治疗后，临床症状得到改善，且乙肝病毒基因变异株的复制得到了一定程度的抑制。 另外，一些中药复方、左归丸等中医药被解释为对肝炎有防治效果。 ”窦晓兵说，系统的生物学方法为中医药防治肝炎提供了有力的工具和机遇。

人工肝培养在重振肝脏功能中备受期待

由于体内的乙肝病毒无法完全清除，乙肝患者的病情稍有恶化，迅速发展为肝硬化，需要接受肝脏移植。 但是，捐赠者肝脏的缺损很大，医学界将大部分希望寄托在人工肝脏上。

“人工肝脏分为非生物型、生物型、混合型，是短期内肝脏严重残疾的患者通过清除体内毒素代替肝功能、补充蛋白质等必需物质促进肝细胞再生的支持系统。 ”全国肝功能衰竭与人工肝脏专家委员会副主任、浙大一院感染病科和传染病诊治国家要点实验室副主任黄建荣教授解释说，临床普遍应用的是非生物型人工肝脏，学术界对人工肝脏的研究致力于非生物型联合生物型人工肝脏治疗。

生物型人工肝由体外培养的外源性肝细胞生物反应装置组合而成，具有肝脏特异性降解生物合成和转化功能，但缺乏理想的肝细胞源和高效的生物反应器，是相关临床疗效差的两个根本问题，国内外均无明显进展。

黄建荣表示，在过去20年中，浙大一院团队先后尝试培养猪肝细胞和人源肝细胞，但相关研究均未达到需要治疗细胞的108级，不能进行比较有效的增殖等原因，效果甚微。

“经过持续的研究，我们于年建立了国内首个个体来源的永生化肝细胞系hepll，为生物人工肝研究提供了潜在的肝细胞来源。 ”黄建荣表示，团队开发的微胶囊化永生化肝细胞规模化制备系统，实现了冻存109位数，满足了生物型人工肝治疗的需要。 小组还联合新研制的微胶囊漏斗型流化床新型生物反应器，构建了具有自主知识产权的新型生物人工肝系统，开展了肝功能衰竭动物实验。

“肝功能衰竭实验猪治疗后血氧、乳酸浓度明显下降，血糖和氨基酸水平相对平稳，生存时间从6小时延长到96小时。 意味着该人工肝脏系统安全、比较有效，达到了国际领先水平，为下一次临床试验奠定了基础。 ”黄建荣说。 (江草除)。